硬核综述 | 贾伟/郑晓皎教悔团队揭秘胆汁酸在全身代谢和免疫稳态中的调控作用

胆汁酸（Bile acids, BAs）是由胆固醇经肝脏合成的类固醇物资，能与血浆卵白联接并参预体轮回，进而永别到全身各器官（如肠谈、大脑、腹黑等）。早在2008年贾伟教悔即在Nature Reviews Drug Discovery上发表前瞻性的综述【1】，提议肠谈菌群是肥美、糖尿病、消化谈肿瘤及神经退行性疾病的干预靶点。2017年，贾伟教悔征询团队在外洋学术期刊Nature Reviews Gastroenterology & Hepatology上发表综述【2】，系统先容了胆汁酸和肠谈菌之间的互相作用以及抵消化谈肿瘤发生的影响，提议消化谈的炎症和癌症发生不错通过调遣肠谈菌、调遣胆汁酸的合成及转运从而达到肠肝轮回中胆汁酸的均衡以及配置FXR信号因子等机制来灵验的截止。2019年，贾伟教悔与上海中医药大学李后开征询员,好意思国杜克大学脑科学征询院的Rima KaddurahDaouk教悔联接在Medicinal Research Reviews对阿尔茨海默病与肝性脑病发病中的肠谈菌群芜乱、外周与核心胆汁酸、胆固醇代谢极度等共性机制进行了呈文【3】，提议了'肠谈菌群-胆汁酸-脑'关系轴可能是AD/肝性脑病发病及干预靶标的假说。2020年，贾伟教悔征询团队在Protein&Cell综述深度纪念了BAs合成阶梯（尤其是替代阶梯）的最新征询进展【4】，替代合成通路中产生的非-12-OH BAs和羟化固醇将激活各组织中多个核和膜受体介导的信号通路，指出非12-OH BAs将最终调遣肥美、T2DM、NAFLD、NASH、肝癌等疾病进展，同期斟酌了BA替代合成阶梯在调养代谢性疾病中的远景。综上，贾伟教悔征询团队针对胆汁酸对肥美、糖尿病、消化谈肿瘤及阿兹海默等神经退行性疾病等多个规模进行了深度的重磅征询与综述纪念。

2023年8月，贾伟/郑晓皎教悔团队在SCIENCE CHINA Life Sciences上发表了题为“Bile acid signaling in the regulation of whole body metabolic and immunological homeostasis”的综述著作，系统纪念了胆汁酸在全身各个器官的代谢和免疫稳态调控中的作用，为基于胆汁酸的疾病靶向调养指明了改日的征询主张【5】。

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胆汁酸在养分继承中起着至关蹙迫的作用，并看成脂质、葡萄糖代谢和免疫稳态的要害调遣剂。BAs通过肠肝轮回被合成、代谢、再继承，一部分参预血管轮回并全成永别。在肠肝轮回中，胆汁酸浓度较高，其在养分继承、代谢调遣和能量稳态保管方面阐扬蹙迫作用。除肝肠外的其他器官中，固然胆汁酸浓度极低，但在代谢和免疫稳态调控方面演出要害的信号分子扮装。本文综述BAs介导的代谢和免疫调遣的全身效应，包括大脑、腹黑、肝脏、肠谈、眼睛、皮肤、脂肪组织和肌肉。

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在大无数组织中，BAs看成具有自分泌、旁分泌或内分泌功能的信号分子，在全身规模内阐扬代谢和免疫调遣作用。BAs班师通过BA转运体运载并与核BA受体互相作用，或与细胞名义受体G卵白偶联受体(GPCR)联接，触发多样第二信使的产生。BAs还通过其教化的肠肝激素、成纤维细胞孕育因子或细胞因子迤逦与细胞互相作用。

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图1. 胆汁酸看成具有旁分泌和内分泌功能的信号分子调遣全身代谢和免疫

胆汁酸的肝外合成

据报谈，肝脏是主要抒发低级BA合成酶的器官，如细胞色素P450 7A1 (CYP7A1)、CYP8B1、CYP27A1、CYP7B1等至少17种肝酶。此外，肠谈细菌还通过解偶联和7α-去羟基化等化学修饰，将低级BAs滚动为次级BAs。尚不昭着肝肠外的其他器官能否从新合成胆汁酸，但有凭证标明大脑、肾上腺、巨噬细胞等可能参与胆汁酸的替代合成阶梯。举例，胆固醇可通过肾上腺和巨噬细胞中的CYP27A1或大脑中的CYP46A1和CYP39A1生成羟固醇。羟固醇不仅不错看成肝脏内合成低级胆汁酸的底物，况兼如同胆汁酸在胆固醇代谢中演出蹙迫的信号分子扮装。因此，充分壮健胆汁酸在不同组织器官中的合成、代谢和信号传导，对于竣事临床滚动具联系键真理。

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图2. 肠肝系统、大脑和肾上腺齐参与BAs合成

胆汁酸调遣糖脂、能量代谢

在肠肝及肝外组织中，胆汁酸通过FXR、TGR5、PXR、VDR、SP1PR2、RORγt等受体调遣代谢和免疫并保管全身稳态。如BAs通过FXR或表皮孕育因子受体(EGFR)传递信号，激活糖原合成酶的主要调遣因子糖原合成酶激酶3 (GSK3)，增多肝糖原的生成和储存，从而裁减血糖水平。贾伟教悔团队此前征询标明，回肠中猪胆酸类（HCAs）不错同期激活TGR5和扼制FXR，促进肠谈GLP-1的合成和分泌，裁减血糖【6】。

BAs在调遣甘油三酯（TG）和胆固醇代谢中起要害作用。它们以FXR小异二聚体伴侣(SHP)依赖的格式，通过扼制脂肪酸和TG合成的主要调遣因子来扼制脂肪生成。FXR激活还通过调遣载脂卵白CII (ApoCII)、ApoCIII和极低密度脂卵白(VLDL)受体的抒发，促进TG水解并匡助TG从血清中铲除。BAs还调遣脂质代谢的其他要害调遣因子如过氧化物酶体增殖物激活受体α (PPARα)和丙酮酸脱氢酶激酶4(PDK4)。贾伟教悔团队也发现扼制肠谈FXR导致肝脏合成和粪便排泄BAs增多，从而灵验裁减血液和肝脏中的胆固醇水平【7】。另外，BAs还不错激活TGR5 -cAMP-卵白激酶A (PKA)通路，调遣能量浪掷。

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图3. 胆汁酸信号通路对肝肠代谢-免疫的调控作用

胆汁酸调遣先天和合乎性免疫

BAs通过与多样免疫细胞的互相作用和调遣细胞因子产生影响免疫系统。先天免疫细胞抒发BA受体促进细胞因子产生或影响原代合乎性免疫细胞的分化，合乎性免疫细胞中BA受体的激活会产生促炎或抗炎响应。BAs与免疫系统的互相作用在越来越受到全身BAs信号征询的包涵。

FXR在单核细胞、巨噬细胞、树突状细胞(DCs)和当然杀伤T细胞(NKT) 等多种免疫细胞中抒发。单核细胞和巨噬细胞中FXR的激活不错扼制toll样受体9 (TLR9)依赖性的促炎响应；此外，FXR可调遣肠谈DCs从分化簇单核细胞到熟习DCs的分化；NKT细胞中FXR的激活可扼制骨桥卵白、白细胞介素-1β(IL-1β)和干扰素-γ(IFN-γ)的产生。

另外，免疫细胞中TGR5受体通过信号转导和转录激活因子1(STAT1)依赖机制扼制促炎NF-κB信号通路，减少促炎细胞因子IL-6, IL-8, TNF-α的产生。TGR5还通过裁减M1巨噬细胞中TNF、IFN-γ、IL-6和IL-1β的分泌，促进M2巨噬细胞分化，从而调遣经典活化M1巨噬细胞和轮流活化M2巨噬细胞的分化。

次级BAs如石胆酸(LCA)及繁衍物3-oxoLCA、isoalloLCA和isoDCA在调遣CD4+T细胞分化，相配是Th17和Treg分化中起要害作用。

BAs的免疫调遣作用也可进行肝脏肿瘤孕育的监测，低级和次级BAs的比例失调与肝癌的发生联系。据报谈，次级BAs扼制Cys-X-Cys趋化因子配体16(CXCL16)的抒发，导致肝脏NKT细胞的蕴蓄减少，而肝脏NKT细胞中的CXCR6在抗原刺激下增多IFN-γ的产生可扼制肿瘤孕育。因此，通往日羟基化活性调遣肠谈菌群保管BAs的均衡是有远景的癌症调养政策。

胆汁酸和肠肝轴

肝脏和肠谈是BA作用的主要部位。FXR受体通过扼制肝细胞中CYP7A1和CYP8B1的转录来调遣BA的合成，截止BAs和磷脂参预胆汁，还通过ASBT、有机溶质转运卵白α(OSTα)和OSTβ调遣肝脏和肠细胞对BAs的摄取。此外，肠细胞中FXR的激活促进FGF15/19激素的开释，进而通过ERK信号通路扼制肝脏中BAs的产生。肝脏中BAs-FXR信号通路调遣脂肪生成、糖异生、糖原合成和胰岛素敏锐性等多样代谢经由。BA-肝脏代谢互相作用的失调与非乙醇性脂肪性肝病(NAFLD)和肝癌(HCC)进展联系，激活肝脏FXR是调养非乙醇性脂肪性肝炎(NASH)的潜在技能。

在小肠中，肠谈菌群产生的胆盐水解酶（BSH）可将联接型BAs代谢为非联接型BAs。当肠谈BSH活性受到扼制，联接型BAs水平升高，扼制肠谈FXR和下贱FGF15/19成纤维细胞孕育因子受体4 (FGFR4)信号传导，导致经典和替代BAs合成阶梯的要害肝脏基因上调。同期，肝脏中CDCA生成增多，促进肝脏FXR-SHP信号通路，扼制经典阶梯的BAs合成酶CYP8B1。最终，肠谈FXR-FGF15信号和肝脏FXR-SHP信号的共同作用导致肝脏CYP7B1抒发增多，胆固醇水平裁减，粪便BAs排泄增多，从而改善NAFLD病理生理。

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图4. 茶褐素通过BA-肝脏代谢裁减胆固醇水平（图源：Huang et al., 2019).）

胆汁酸与大脑

征询融会，血液、脑脊液(CSF)和大脑中BAs的水蔼然构成在神经系和脑部疾病（如阿尔茨海默病、帕金森病、抑郁、肝性脑病）中发生改动。

确切扫数的BA受体如TGR5、FXR、LXR、PXR、VDR和S1PR2齐在大脑中抒发，主要在大脑皮层、海马和下丘脑区域。TGR5属于神经类固醇受体，TGR5内源性本旨剂TUDCA或UDCA和半合成BA INT777通过与TGR5联接，导致小胶质细胞内cAMP水平升高，从而证明出神经保护和抗炎作用。FXR具有更强的促炎作用，而看成TGR5本旨剂的TUDCA和UDCA亦然FXR拮抗剂。因此，这些BAs在大脑中的故意作用或因其同期调控TGR5和FXR，深刻壮健不同BA受体之间复杂互相作用，有助于通过特异性激活或扼制某些受体靶向调养神经系统疾病。

另外，BAs不错促进肠L细胞和胰腺α细胞中GLP-1和肽YY (PYY)等激素的开释从而影响大脑，通过体轮回或迷跑神经信号传导与大脑信号互相作用。本征询团队此前发现，肠L细胞中HCA通过TGR5-cAMP信号传导促进GLP-1分泌，或通过FXR调遣胰高血糖素原基因转录教化GLP-1产生；FGF15/19也到达大脑并截止核心代谢行为如减少食品浪掷和调遣葡萄糖稳态。综上，通过BA-TGR5/FXR轴激活肠谈、肝脏和神经元激素的信号通路收罗，酿成了全身代谢的系统性调遣机制。

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图5. 胆汁酸信号通路对全身器官的代谢-免疫的调控作用

胆汁酸调遣腹黑功能

心血管组织中可抒发如TGR5、FXR和PXR等BAs受体，空心血清总BAs水平与冠心病(CHD)严重进度密切关连。临床征询标明冠状动脉粥样硬化疾病患者BA的产生和轮回减少，导致血清胆固醇水平升高，加快动脉粥样硬化病变的发展，CHD患者比健康东谈主的BA粪便排泄水平较高。通过开释BA到结肠促进BA的产生或激活FXR，可加快胆固醇代谢和铲除，并扼制动脉粥样硬化，BAs还可通过TGR5调遣腹黑的传导和削弱功能。

胆汁酸影响胰岛素分泌

在胰腺中，BAs班师或迤逦地促进胰岛素开释。TGR5和FXR均由胰腺细胞抒发，胰腺β细胞中的BA-TGR5和BA-FXR信号通路促进葡萄糖刺激的胰岛素分泌，胰腺α细胞可通过胆汁酸-TGR5-GLP-1促进β细胞的旁分泌作用以刺激胰岛素分泌。此外，肠谈内分泌细胞抒发的FXR和TGR5促进肠促激素分泌，通过作用于胰腺β细胞调遣胰岛素分泌。

胆汁酸影响脂肪组织和肌肉能量浪掷

脂肪组织抒发FXR和TGR5两种BAs受体，有助于保管健康的脂质和葡萄糖水平。FXR通过增多PPAR活性和阻断Wnt/b-catenin通路，促进脂肪细胞分化，在截止成骨细胞/脂肪细胞均衡中起作用。BA通过FXR调遣白色脂肪组织和骨骼肌的外周胰岛素敏锐性。褐色脂肪组织(BAT)和肌肉中的TGR5可能影响白色脂肪功能，CCAAT/增强子联接卵白β (C/EBPβ)依赖性扼制巨噬细胞浸润到白色脂肪组织和增多能量浪掷。因此，TGR5被觉得是一个调养肥美的潜在靶点。

胆汁酸与皮肤炎症

血脂极度是脂卵白代谢极度的证明，西方饮食导致皮肤中产生IL-17A的T细胞蕴蓄，导致C-C趋化因子受体6 (CCR6)依赖的牛皮癣样炎症。BA通过促使皮肤中IL-23的抒发诱发银屑病。

TGR5在背根神经节外周神经元中抒发，其激活教化瘙痒神经肽递质的开释，导致急性瘙痒响应。FXR本旨剂如奥贝胆酸(OCA)，也可激勉瘙痒。尽管深刻机制尚有待探索，这些征询融会了BA代谢、微生物和免疫之间的互相作用及潜在的调养价值。

次级胆汁酸调遣自己免疫性葡萄膜炎

肠谈微生态失调在自己免疫性葡萄膜炎的免疫稳态中起蹙迫作用。肠谈BA池的归附可通过减少DC中促炎细胞因子的产生、扼制Th1和Th17细胞增殖及IL-17和IFN-γ的分泌来缓解自己免疫性葡萄膜炎。肠谈微生物群产生的次级BAs可激活TGR5来扼制东谈主单核细胞源性DC的激活取得灵验调养。

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胆汁酸代谢调遣临床调养

胆汁酸在不同疾病的多种组织调遣代谢均衡和免疫，主管胆汁酸池过甚受体h活性可能是一种全新的调养接受。

BA通过反馈机制影响胆汁酸构成和浓度促进胆汁酸肠肝轮回。扼制肠谈BA重继承减少轮回BA池，导致FGF19水平裁减，胆固醇滚动为BA增多，血清胆固醇水平裁减。UDCA和TUDCA或者促进胆汁分泌，并如故用于临床调养。本综述纪念了胆汁酸的膜受体和核受体在组织和细胞永别，梳理了关连自然或合成配体。对于FXR在肝脏和肠谈中激活仍存在争议，或受机体微环境影响。另外，通过粪菌移植、共生菌群传递、基因工程菌等格式可调遣肠谈菌群从而影响胆汁酸结构及代谢，为BAs临床调养提供新念念路。

小结

本综述纪念了发祥于肠肝轮回并扩张到外周器官的BAs调遣的代谢和免疫稳态经由，强调了胆汁酸看成外周组织信号分子的蹙迫性，并提议肠-肝轴看成潜在药物靶点的不雅点，但基于胆汁酸的肝-肠轴灵验安全的调养仍值得进一步征询。BAs的征询要点将接续探索BAs在稳态和疾病情景下与其他器官之间复杂的互相作用，开荒基于代谢性、神经精神性、免疫性等繁密疾病的新式药物调养步骤具有要紧远景。

参考文件

【1】Jia W., Li H., Zhao L. et al. Gut microbiota: a potential new territory for drug targeting. Nat Rev Drug Discov 7, 123–129 (2008).

【2】Jia W, Xie G and Jia W. Bile acid–microbiota crosstalk in gastrointestinal inflammation and carcinogenesis. Nat Rev Gastroenterol Hepatol 15, 111–128 (2018).

【3】Jia W, Rajani C, Kaddurah-Daouk R, et al. Expert insights: The potential role of the gut microbiome-bile acid-brain axis in the development and progression of Alzheimer's disease and hepatic encephalopathy. Med Res Rev. 2020 Jul;40(4):1496-1507.

【4】Jia W, Wei M, Rajani C. et al. Targeting the alternative bile acid synthetic pathway for metabolic diseases. Protein Cell 2021, 12(5):411–425

【5】Jia W, Li Y, Cheung K.C.P. et al. Bile acid signaling in the regulation of whole body metabolic and immunological homeostasis. Sci China Life Sci (2023).

【6】Zheng X, Chen T, Jiang R, et al. Hyocholic acid species improve glucose homeostasis through a distinct TGR5 and FXR signaling mechanism. Cell Metab 2021, 33, 791–803.

【7】Huang F, Zheng X, Ma X, et al. Theabrownin from Pu-erh tea attenuates hypercholesterolemia via modulation of gut microbiota and bile acid metabolism. Nat Commun 2019, 10, 4971.

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